Un grup de recerca de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), amb la col·laboració de professionals de l’Hospital Universitari de Bellvitge, ha descobert una nova malaltia genètica minoritària del neurodesenvolupament. L’estudi, liderat per la professora ICREA Aurora Pujol, investigadora de l’IDIBELL i del CIBERER, i cap del grup de Malalties Neurometabòliques, ha identificat mutacions al gen RPS6KC1 com a causa d’aquesta nova patologia. Aquest gen és crucial en el metabolisme de lípids i proteïnes. El descobriment, que ha estat publicat recentment a la revista American Journal of Human Genetics, ha estat possible gràcies a la seqüenciació del genoma i l’aplicació d’algoritmes computacionals i noves eines de genòmica clínica desenvolupades per l’equip de l’IDIBELL.
Aquesta alteració genètica s’ha localitzat, fins al moment, en tretze individus pertanyents a vuit famílies de diferents parts del món, sense cap mena de vincle de parentiu entre elles. Es tracta ja de la dotzena malaltia minoritària identificada per aquest grup d’investigació, que és un referent en genòmica clínica i està situat al Campus Salut Bellvitge. Un dels casos estudiats correspon a un pacient atès a l’Hospital Universitari de Bellvitge i seguit per la Dra. Valentina Vélez de Santamaría, neuròloga del centre i coautora de la publicació. La investigació s’ha dut a terme mitjançant un esforç de col·laboració internacional, amb la participació d’hospitals i centres de recerca d’onze països diferents: Espanya, Estats Units, Itàlia, Alemanya, Regne Unit, Iran, Finlàndia, Estònia, Pakistan i Turquia.
La patologia, generada per les mutacions al gen RPS6KC1, es manifesta clínicament de manera molt àmplia i heterogènia, predominantment amb símptomes neurològics. Aquesta diversitat clínica és tan marcada que, actualment, no és possible establir una correlació evident entre el genotip (la mutació genètica) i el fenotip (la manifestació observable de la malaltia). Les expressions neurològiques abasten un ampli espectre de deteriorament, des de formes congènites greus i incompatibles amb la vida, fins a una paraplegia espàstica acompanyada de problemes en el neurodesenvolupament, ja siguin greus o lleus. En alguns casos, els pacients podrien presentar només un trastorn conductual o cognitiu, sense afectació motora. Tot i la variabilitat, s’ha observat que la majoria de pacients participants en l’estudi comparteixen manifestacions clíniques amb aquells que pateixen la síndrome de Coffin-Lowry. Aquesta síndrome és un altre trastorn genètic minoritari, causat per la mutació d’un altre membre de la mateixa família de gens que RPS6KC1 (concretament, el gen RPS6KA3), i es caracteritza per anomalies en el creixement, dismorfologia i una discapacitat intel·lectual de grau variable.
La identificació del gen causant d’una malaltia minoritària sense nom representa un avenç significatiu, ja que obre la porta a futures investigacions per aprofundir en les funcions d’RPS6KC1. La Dra. Pujol ha subratllat: “Conèixer el gen i el seu funcionament en l’organisme sa és clau per entendre què falla quan està mutat, i saber-ho ens col·loca un pas més a prop de trobar estratègies terapèutiques eficaces per als pacients amb aquesta malaltia”. A més, la directora de l’estudi va afegir que “posar nom i cognoms al responsable d’aquesta nova malaltia ens permet donar un diagnòstic genètic a pacients que portaven anys sense una resposta clara, en aquest cas més de 10, i això és molt gratificant”. La Dra. Valentina Vélez de Santamaría, neuròloga de l’Hospital de Bellvitge, va destacar la gran implicació del pacient espanyol i la seva família, que “va mostrar-se col·laboradora en tot moment”.
La Dra. Pujol va emfatitzar el valor de la recerca finançada amb fons públics: “Els programes per millorar el diagnòstic de pacients que no en tenien fins ara, com IMPaCT Genòmica, ens acosten a una societat més justa i igualitària. Tot i que hi hagi molt pocs pacients afectats al món per malalties com aquesta, les famílies tenen el mateix dret a una atenció sanitària de qualitat que la resta de nosaltres. I el diagnòstic és el primer pas”. A més, va afegir que “aquest tipus de descobriments fan avançar el coneixement científic, ja que faciliten enormement la comprensió de mecanismes fonamentals de funcionament del cervell, que poden ajudar a entendre i tractar millor tant les malalties minoritàries com les més freqüents”. La investigadora va concloure: “No se m’acut un millor ús de fons públics que aquest tipus de projecte, on donem resposta a pacients que portaven més de 10 anys esperant i al mateix temps contribuïm a l’avanç de la ciència sobre el funcionament del cervell”.
Actualment, el gen RPS6KC1 encara és relativament desconegut. Codifica per una proteïna homònima que forma part de l’extensa família proteica RSK. Els casos addicionals al pacient tractat a l’Hospital de Bellvitge es van identificar gràcies a GeneMatcher, una plataforma en línia que connecta metges clínics i investigadors a nivell global per accelerar els descobriments de noves malalties. Tot i que encara queda molta recerca per fer sobre RPS6KC1, se sap que les proteïnes RSK tenen un paper crucial en el creixement, la proliferació cel·lular i la regulació de la síntesi proteica, a banda d’un rol destacat en el neurodesenvolupament. També estan fortament vinculades a la biogènesi dels ribosomes, els orgànuls cel·lulars encarregats de llegir la informació genètica i traduir-la en proteïnes. L’equip va estudiar l’impacte de les mutacions mitjançant l’anàlisi de biòpsies de pell dels pacients i l’estudi de models experimentals amb la mateixa alteració genètica. Aquests anàlisis van confirmar que les mutacions afecten directament la síntesi de proteïnes i el metabolisme de lípids, a més de provocar una disminució en l’abundància de ribosomes.
Aquesta investigació, que exemplifica el valor de la sinergia entre la recerca biomèdica i l’assistència clínica al Campus Salut Bellvitge, ha rebut finançament de fons públics de l’Instituto de Salud Carlos III, el programa IMPaCT Genòmica i fons recaptats a la Marató de TV3 de Malalties Minoritàries.
